РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Опухоли щитовидной железы по гистологическим признакам делятся на доброкачественные (фолликулярная и папиллярная аденома, тератома) и злокачаственные. Рак щитовидной железы подразделяют на папиллярный (около 76%), фолликулярный (около 14%), медуллярный (около 5-6 %), недифференцированный и анапластический рак (около 3,5-4%). Значительно реже встречается саркома, лимфома, фибросаркома, эпидермоидный рак, метастатический рак, на долю которых приходится 1-2 % от всех злокачественных новообразований щитовидной железы. В США количество смертей от рака щитовидной железы составляет 0,4% всех смертей от онкологических заболеваний. Тем не менее проблема рака щитовидной железы остается актуальной в связи с тем, что узловой зоб встречается более чем у 4% населения и более чем в 90% случаев рак щитовидной железы при обследовании выявляется как аденома (L. DeGroot, 1995). По данным клиники Мэйо, частота рака щитовидной железы составляет 36 на 1 млн. населения в год. Рак щитовидной железы встречается в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Этиология и патогенез. Почти во всех странах мира отмечается увеличение частоты рака щитовидной железы. Хотя причина его точно не установлена, но определенная роль в этом отводится йодной недостаточности, воздействию ионизирующей радиации (внешнего облучения или приема радиоактивного йода), нарушению иммунно-нейро-эндокринного гомеостаза. Рак щитовидной железы может развиваться на фоне предшествующих доброкачественных аденом (фолликулярных аденом, имеющих коллоидную, эмбриональную, макрофолликулярную или структуру из оксифильных клеток Гюртля), многоузлового и аберрантного зоба, кист щитовидно-язычного протока, агенез одной из долей щитовидной железы. Многочисленные наблюдения показывают, что облучение головы и области шеи в дозе 200-700 рад (по поводу тимомегалии или хронического тонзиллита) у детей увеличивает частоту возникновения рака щитовидной железы, который развивается через 18-20 лет после облучения. В этой связи проведение у детей радиойоддиагностики противопоказано. Облучение щитовидной железы у взрослых не сопряжено с таким риском возможного развития рака щитовидной железы, как в детском возрасте. Авария на Чернобыльской АЭС и увеличение частоты злокачественного перерождения щитовидной железы как у взрослых, но особенно у детей в регионах, подвергнувшихся радионуклидному загрязнению, подтверждает взаимосвязь облучения и рака щитовидной железы. Ионизирующая радиация оказывает влияние на злокачественное перерождение железы двумя путями: 1) первичное нарушение ДНК, что способствует злокачественному росту тканей; 2) снижение вследствие облучения щитовидной железы ее функциональной активности, развитие различной степени ее недостаточности и хроническая стимуляции ТТГ ведет к автономной гиперплазии, образованию узла и его трансформации в рак.

Генетические факторы также включены в патогенез рака щитовидной железы. Имеются сообщения о повышении частоты гена HLA-DR1 и HLA-DR7 у больных с дифференцированным фолликулярным раком щитовидной железы, что не разделяется всеми исследователями.

В последние годы появились данные об участии онкогенов и опухоль супрессорных генов в механизмах развития рака. Онкогены являются частью генома, но обычно они находятся в 'репрессированном', 'неактивном' или 'безмолвном' состоянии. Их активация может произойти под влиянием мутации, делеции или хромосомной транслокации. Такое состояние трансформирует клетки в состояние 'неконтролируемого' роста. S. Yamashita и соавт. (1986) считают, что в нормальных клетках щитовидной железы под влиянием ТТГ может происходить экспрессия мутированных ядерных белков C-myc и C-fos, которые вовлечены в ответ клетки на стимулирующее действие факторов роста и ТТГ и которые обнаруживаются в аденомах и карциномах щитовидной железы. Мутация гена C-myc сочетается с фолликулярным и медуллярным раком щитовидной железы. Белок C-fos часто повышен при раках щитовидной железы, но пока нет данных, указывающих на взаимосвязь этого показателя с прогнозом заболевания. Точечные мутации генов Ras и Gsp онкогенов также выявляются в злокачественных опухолях щитовидной железы. При раке щитовидной железы точечные мутации Ras гена встречаются в кодоне 12, 13 или 61. Вследствие такой мутации ген теряет способность прерывать активность ГТФазы, в результате чего происходит постоянная стимуляция автономного роста. Активация всех трех форм Ras гена (K-, H-, N-Ras) чаще наблюдается при фолликулярном раке по сравнению с папиллярным раком щитовидной железы. Недавние сообщения итальянских ученых (I. Bongarzone и соавт., 1996) показали, что в папиллярном раке щитовидной железы имеется мутация RET и NTRK1 протоонкогена, учавствующих в кодировании рецептора тирозин киназы. Причем активация указанных генов была достоверно выше в возрастной группе 4-30 лет, что объясняет частоту папиллярного рака у детей Чернобыльской зоны и ранее выявленное у них активирование (почти в 60% случаев) онкогена RET. Идентифицирована мутация гена семейного полипоза, локализованного на хромосоме 5q21, и выявлена взаимосвязь мутаций этого гена в кодоне 1346 и вставки (insertion) аденина в кодоне 1556 при анапластическом раке щитовидной железы. В значительном количестве работ показано, что в патогенезе рака щитовидной железы определенную роль играет также опухоль-супрессорный ген p53. Ядерный фосфопротеин р53, локализованный на хромосоме 17, экспрессируется нормальными клетками и принимает участие в регуляции клеточного цикла и репликации ДНК. Кроме того, он ингибирует клеточный рост и трансформацию, вызванную различными онкогенами, т.е. полностью проявляет антионкогенные свойства. Мутация этого гена (чаще всего в экзоне 5-8) ведет к нарушению его опухоль-супрессорной функции и возможности трансформации ткани в злокачественную. Считается, что в туморогенезе щитовидной железы приимают участие одновременно несколько протоонкогенов (C-myc, C-fos, Ras, RET, Ntrk1) и опухоль-супрессорный ген р53.

Клиническая картина. Очень часто рак щитовидной железы представляет собой одиночный безболезненный узел, который расценивается как аденома или узловой зоб, реже в начале заболевания имеется диффузное увеличение щитовидной железы. Такая 'аденома' склонна к более быстрому росту, чем обычный узловой зоб, приобретая более плотную консистенцию и вызывая чувство давления в области щитовидной железы. При обследовании выявляется увеличение регионарных лимфатических узлов, свидетельствующих о злокачественном течении опухоли щитовидной железы. Функциональное состояние щитовидной железы, как правило, остается в пределах нормы и лишь при значительных размерах опухоли могут развиваться явления гипотироза и значительно реже - умеренного тиротоксикоза. В других случаях первые клинические признаки рака щитовидной железы являются следствием его метастазирования в легкие, кости или реже в головной мозг и надпочечники. Опухоль щитовидной железы может достигать больших размеров, прорастая капсулу железы и фиксируя трахею и другие органы средостения (пишевод, возвратный нерв), может вызывать дисфагию, одышку, дисфонию или осиплость и огрубение голоса. Щитовидная железа при этом становится неподвижной.

Папиллярный рак встречается у детей, но чаще у взрослых, достигая пика заболеваемости в возрасте 30-40 лет. Выявляется при сканировании как плотный, одиночный 'холодный' узел. При многоузловом зобе обычно один из узлов, имеющий более плотную консистенцию по сравнению с другими участками и узлами щитовидной железы и превышающий их, как правило, по размеру, является папиллярным раком. Как при первой, так и при второй клинической форме может отмечаться сравнительно 'благоприятное' течение на протяжении нескольких лет. Почти в 30% случаев при папиллярном раке имеются метастазы, чаще (75-80%) внутрищитовидной железы (противоположная доля, перешеек железы) и около 10% (особенно у детей) - в шейные лимфатические узлы. Отдаленные метастазы встречаются реже (5-7%) - в легкие. Причем метастазы папиллярного рака способны захватывать и незначительно накапливать радиоактивный йод, что облегчает дифференциальную диагностику локализации (особенно при небольших узлах) первичной опухоли. У детей (до пубертатного возраста) папиллярный рак протекает более агрессивно по сравнению со взрослыми, чаще имеют место метастазы как в шейные лимфатические узлы, так и в легкие. Тем не менее прогноз у детей и лиц в возрасте до 40 лет более благоприятный, чем у больных старше 45 лет. Отдельные авторы отмечают повышение частоты дифференцированного рака щитовидной железы с диффузным токсическим зобом (E. Mazzaferri, 1990; A. Belfiore и соавт., 1990). При этом у больных выявляется высокий уровень тироидстимулирующих антител в сыворотке крови. D. Russo и соавт. (1997) впервые описали случай автономного гипертироидного инсулярного рака щитовидной железы, гиперфункция которой была связана с точечной мутацией гена рецептора ТТГ (замещение в кодоне 633, где гуанин в положении 1896 был замещен на цитозин, что и явилось заменой аспарагиновой кислоты на гистидин). Другие онкогены (gsp, ras, PTC/ret, trk, met) и опухоль-супрессорный ген р53 были интактны.

Фолликулярный рак встречается у взрослых, чаще в возрасте 50-60 лет. Характеризуется медленным ростом. При обследовании выявляется как одиночная 'аденома', которую действительно трудно отличить от фолликулярной аденомы. Течение фолликулярного рака более агрессивное, чем папиллярного, и часто он дает метастазы в лимфатические узлы шеи и реже - отдаленные метастазы в кости (остеолитические метастазы), легкие и другие органы. Отдаленные метастазы наиболее часто встречаются в легких - 43-48%, в костях - 10-14%, в средостении - 6-8%, мозге - 4-6%, в печени 1,9-2,8%. Метастазы фолликулярного рака способны также захватывать йод (осуществлять синтез тироглобулина и реже тироидных гормонов), что используется как в диагностике, так и в лечении их радиоактивным йодом. Как правило, 'функционирующая' злокачественная опухоль щитовидной железы является фолликулярным раком. Длительность заболевания короче, а летальность от фолликулярного рака выше (почти в 2 раза) по сравнению с папиллярным раком.

Медуллярный рак развивается из парафолликулярных или С-клеток, содержащих большие ядра, характеризуется наличием фиброза и избыточным отложением амилоида, иногда с явлениями кальцификации. С-клетки являются производными APUD-системы и, помимо кальцитонина, способны секретировать серотонин, простагландины и другие пептиды. Чаще медуллярный рак встречается как самостоятельное заболевание, но может быть и компонентом синдрома множественного эндокринного аденоматоза или неоплазии II типа (МЭН или МЭА синдром II типа). В случае высокой секреции кальцитонина выявляется гипокальциемия. Иногда такие опухоли секретируют АКТГ, серотонин, простагландины, что может сопровождаться стертой клинической картиной синдрома Иценко-Кушинга, 'приливами', покраснением лица, диареей. Правильной диагностике опухоли помогает определение как базального, так и стимулированного инфузией кальция или пентагастрином уровня кальцитонина в сыворотке крови. Медуллярный рак является солитарной опухолью желто-серого цвета, состоящей из округлых или веретенообразных клеток, имеющих большие ядра и отложения амилоида. При иммунногистохимическом исследовании в опухолях определяется содержание кальцитонина, тироглобулина, тироидной пероксидазы и кератина.

Медуллярный рак по течению более агрессивен по сравнению с папиллярным и фолликулярным раком, дает метастазы в близлежащие лимфатические узлы и может распространяться на трахею и мышцы. Сравнительно реже имеют место метастазы в легкие и различные внутренние органы.

Анапластический рак (недифференцированный рак) представляет собой опухоль, состоящую из веретенообразных и гигантских клеток, так называемых клеток карциносаркомы и эпидермоидного рака. Обычно такой опухоли предшествует узловой зоб, который наблюдался в течение многих лет. Заболевание развивается у лиц пожилого возраста, когда щитовидная железа начинает быстро увеличиваться, приводя к явлениям нарушения функции органов средостения (удушье, затруднение при глотании, дисфония). Опухоль быстро растет, прорастая близлежащие структуры, и приводит к летальному исходу в течение около года. Разновидностью анапластического рака является 'инсулярный' или 'островковый' рак, названный из-за наличия характерных островковых клеток. Его течение менее агрессивное, чем анапластического рака.

Реже встречаются метастазы злокачественной опухоли в щитовидную железу. К таким опухолям относятся меланома, рак молочной железы, желудка, легких, поджелудочной железы, кишечника, а также лимфомы. Последние относятся к быстрорастущим опухолям. Лимфома - диффузная опухоль, которая может возникнуть на фоне предшествующего аутоиммунного тироидита, в связи с чем имеются большие трудности в дифференциальной диагностике этих двух заболеваний. Лимфома может возникать в щитовидной железе и как самостоятельное заболевание. Заболевание встречается, как правило, у взрослых, щитовидная железа быстро увеличивается в размерах, часто болезненная, быстро вовлекаются в процесс лимфатические узлы и развиваются симпомы сдавления средостения. Следует подчеркнуть, что лимфома является лишь одной из быстрорастущих опухолей щитовидной железы, которая хорошо отвечает на терапию ионизирующей радиацией.

В последние годы многие исследователи указывают, что рак щитовидной железы может протекать с картиной тиротоксикоза и наличие последнего еще не исключает рака щитовидной железы, как это считалось раньше.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Необходимо дифференцировать рак щитовидной железы от солитарного и многоузлового зоба. Единичные аденомы растут медленно, в течение нескольких лет, и обычно обнаруживаются пальпаторно при достижении диаметра не менее 0,5-1 см, как правило, случайно. Дисфагия, затруднение дыхания, боль характерны для опухолей больших размеров. Около 60-70% узлов или аденом щитовидной железы гипофункциональны и плохо поглощают радиоактивный йод ('холодный' узел), 20-25% по своей способности поглощать радиоактивный йод не отличаются от нормальной (близлежащей) ткани железы и около 5-10% имеет повышенную функциональную активность ('горячий' узел), вызывая клиническую картину тиротоксикоза; такие узлы, как правило, имеют диаметр 3 см и более. Это различие в поглощении радионуклида выявляется при сканировании (рис.23,).


Рис 23. Сканограмма при раке щитовидной железы.


Для диагностики метастазов рака щитовидной железы используется ангиография и лимфография (рис.24-26,).


Рис 24. Рак левой доли щитовидной железы с метастазами в лимфатические узлы шеи со сдавлением и смещением трахеи (подключичная ангиогра- фия).



Рис 25. Рак правой доли щитовидной железы с одиночным метастазом в лимфатический узел (подключичная ангиогра- фия).


Многоузловой зоб развивается в течение многих лет, чаще у лиц, проживающих в йоддефицитных районах. Если раньше считалось, что такой зоб редко подвергается малигнизации, то исследованиями последних лет установлено, что это утверждение несправедливо. Онкологическая настороженность в йоддефицитных регионах должна быть даже повышена. Аутоиммунный тироидит, как и диффузный токсический зоб, как правило, не малигнизируется, однако сочетание аутоиммунного тироидита или диффузного токсического зоба и рака щитовидной железы не является редкостью. 'Горячие' узлы также редко малигнизируются, 'холодные' узлы озлокачествляются чаще.

Дифференцированный рак щитовидной железы (папиллярный, фолликулярный) способен концентрировать радиоактивный йод, хотя значительно слабее, чем окружающая здоровая ткань. Однако нормальный биосинтез тироидных гормонов в клетках опухоли нарушен, и такая опухоль секретирует йодальбумин, не обладающий биологической активностью. Как отмечалось выше, фолликулярный рак иногда способен в незначительном количестве секретировать и тироглобулин, что не имеет физиологического значения.

Часто диагноз рака щитовидной железы основывается на клинической картине. Правильной диагностике помогает биопсия щитовидной железы.

Определение распространенности опухоли и ее метастазов подразделяется по международной классификации TNM.

T - первичная опухоль.

Т0 - первичная опухоль не определяется.

Т1 - опухоль единичная и размером до 1 см, локализованная только в железе

Т2 - опухоль единичная, размером 1-4 см, ограниченная только железой.

Т3 - опухоль размером более 4 см, локализованная только в железе.

Т4 - опухоль распространяется за пределы капсулы щитовидной железы.

N - регионарные лимфатические узлы.

N0 - метастазы в регионарные узлы не определяются.

N1а - метастазы в регионарные узлы на стороне локализации опухоли.

N1b - метастазы в регионарные лимфатические узлы с обеих сторон или только с противоположной стороны или в область средостения.

М - отдаленные метастазы.

М0 - отдаленные метастазы не определяются.

М1 - имеются отдаленные метастазы.

Лечение. В настоящее время применяется тироидэктомия, лечение радиоактивным йодом, рентгенотерапия.

Во всех случаях оперативного лечения узлового зоба удаленную опухоль направляют на экспресс-диагностику и операцию заканчивают только после получения результатов гистологического исследования. При раке щитовидной железы объем вмешательства зависит от стадии процесса: производится тотальнная или частичная резекция щитовидной железы с удалением лимфатических узлов и вовлеченных в процесс окружающих тканей. В тех случаях, когда опухоль локализуется в области одной доли щитовидной железы, резекции подлежит и вторая доля, так как в большинстве случаев через внутриорганные лимфатические пути опухоль распространяется и на вторую, кажущуюся интактной долю железы. Фиксация опухоли к трахее и возвратному нерву свидетельствует о неоперабельности опухоли и наличии отдаленных метастазов. Некоторые авторы при папиллярном или фолликулярном раке, при которых размер опухоли не более 2 см, рекомендуют проводить удаление лишь одной пораженной доли щтовидной железы.

После удаления злокачественной опухоли щитовидной железы назначается не менее чем на 8 недель терапия тироидными гормонами для подавления секреции ТТГ и возможного ингибирования оставшихся единичных клеток опухоли. Терапия тироидными гормонами проводится Т3 в дозе 60-80 мкг в сутки, Т4 - 0,2-0,3 мг в сутки. Через 2-3 недели после прекращения приема тироидных гормонов уровень ТТГ в сыворотке крови повышается до 45-50 мкЕД/мл, происходит стимуляция оставшейся ткани, которая способна накапливать йод. Больному после приема радиоактивного йода в дозе 1 мКи производят сканирование или исследование с помощью g-камеры, позволяющее выявить внетироидальную локализацию ткани щитовидной железы. Если обнаруживается только оставшаяся тироидная ткань в области щитовидной железы, проводят лечение радиоактивным йодом в дозе 50-60 мКи. В случае обнаружения отдаленных метастазов дозу радиоактивного йода увеличивают до 80-150 мКи. При наличии отдаленных метастазов дозу йода можно повторять через 2-3 мес.

Рентгенотерапия применяется при анапластическом раке и злокачественных лимфомах, которые являются рентгеночувствительными. Рентгенотерапия может проводиться в сочетании с химиотерапией.

Лечение радиоактивным йодом проводят при неоперабельной опухоли, а также во всех случаях после удаления гистологически подтвержденного рака щитовидной железы.

В качестве дополнения к одному из методов терапии рака щитовидной железы можно назначить прием антибиотиков. Так, адриамицин (доксорубицин) вместе с цис-диамино-дихлорплатиной (cis-diamine-dichloroplatinum) рекомендуется при первичном дифференцированном раке щитовидной железы; блеомицин вместе с циклофосфамидом - при наличии метастазов, а 5-фторурацил вместе со стрептозотоцином - при медуллярном раке щитовидной железы.

Прогноз рака щитовидной железы несколько лучше по сравнению с раком других органов. Так, по данным E. Mazzaferri и Oppenheimer (1995), выживаемость в течение 5 лет от всех видов рака щитовидной железы в 1960-63 гг. была около 83%, в 1974-76 гг. - 91,8%, а в 1981-1986 гг. - 94,2%. По мнению указанных авторов, улучшение показателей в основном связано с более ранней диагностикой, особенно дифференцированных форм рака.