Полиены и другие антифунгальные препараты

К числу препаратов, подавляющих рост грибов, относятся соединения различной химической структуры. В эту группу входят как полиеновые антибиотики, так и некоторые производные пиримидина и имидазола, в связи с чем для клинической практики более удобным считается деление антифунгальных препаратов на средства, действующие: при локальных и системных микозах (см. табл. 14.29).

К полиеновым антибиотикам (препараты 1-го поколения) относят амфотерицин B, нистатин, леворин. Полиеновые антибиотики необратимо связываются со стеролами клеточных мембран грибов и резко увеличивают их проницаемость для низкомолекулярных соединений с выходом из клетки составных элементов цитоплазмы.

В низких концентрациях они оказывают фунгистатическое, а в высоких - фунгицидное действие. Амфотерицин B оказывает неспецифическое действие на гранулоциты.

Нистатин является амфотерным тетраеном, содержащим микозамин. Антибиотик подавляет рост грибов рода Candida, его максимальное действие проявляется при pH 4,5-6,5 и температуре 25O C, активность препарата снижается в присутствии двухвалентных ионов, жирных кислот, цистеина, различных сахаров.

Нистатин плохо растворим в воде и при приеме внутрь в терапевтических концентрациях почти целиком выводится с калом в неизмененном виде, лишь при очень высоких концентрациях (до 10 млн ЕД) обнаруживается в крови. Применяют внутрь в таблетках. Разовая доза составляет 500 тыс - 1 млн ЕД через 8 ч, суточная доза 1,5-3 млн ЕД; в тяжелых случаях дозу увеличивают до 6-10 млн ЕД. Местно нистатин применяют в виде мази, глобул и свечей (250-500 тыс ЕД 2 раза в сутки).

Леворин активен в отношении грибов рода Candida и T. vaginalis. Применяют в виде таблеток, капсул, мази и водной суспензии. Внутрь принимают по 500 тыс ЕД 2-3 раза в сутки. Препарат практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и полностью выводится с калом. Если антибиотик применяют защечно, то таблетки рассасываются через 10 - 15 мин. Вагинальные суппозитории содержат 250 тыс ЕД.

Леворин показан при местных микозах - кандидамикозах слизистой рта и желудочно-кишечного тракта, гениталий, трихомонадном кольпите и противопоказан при заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Амфотерицин B относится к амфотерным гептаенам. Для парентерального введения выпускают комплекс амфотерицина B с натриевой солью дезоксихолевой кислоты, обладающей значительной растворимостью в воде.

Антибиотик активен против многочисленных патогенных грибов - криптококков, бластомицетов, гистоплазм, на которые другие противогрибковые антибиотики не действуют даже в больших концентрациях. К препарату устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы, простейшие. Наблюдается перекрестная устойчивость с нистатином и другими противогрибковыми средствами. Активность антибиотика снижается в присутствии двухвалентных ионов цистеина.

При введении внутрь амфотерицин B плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, для создания в крови тех же концентраций препарата, что и при внутривенном введении, внутрь приходится принимать в 100 раз большую дозу. Терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 6-8 ч. T1/2 равен 20 ч. При медленном капельном введении препарата T1/2 составляет 24-48 ч, при резко замедленном выведении из тканей (почечная недостаточность) T1/2 может достигать 15 суток. После введения препарата концентрация в перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях наполовину меньше, чем концентрация в сыворотке крови. Антибиотик плохо проникает в бронхиальное дерево, спинномозговую жидкость, с мочой выводится за сутки 5% от полученной дозы. Это необходимо учитывать при хронических почечных заболеваниях (нефротоксичность). В крови антибиотик находится в связи с b-липопротеинами (90-95%). За 7 дней из организма выделяется 20-40% препарата. Предполагают, что амфотерицин метаболизируется в тканях, но метаболиты его до сих пор не обнаружены.

Амфотерицин B является фунгистатиком, эффективным при генерализованных микозах, он применяется для лечения некоторых грибковых заболеваний (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, кандидасепсис и т.п.).

Препарат вводят капельно в вену в течение 4-6 ч, сначала в дозе 0,1 мг/кг массы тела, а затем при переносимости антибиотика и отсутствии побочных явлений дозу увеличивают до 1 мг/кг массы тела. Препарат вводят через день или 2 раза в неделю (опасность кумуляции), обычно лечение продолжают 4-8 нед, за курс лечения больной получает 1,5-2 млн ЕД. Для ингаляций (легочные микозы вводят 50 тыс ЕД), препарат растворяют в 10 мл воды для инъекций, применяют 1-2 раза в день, продолжительность ингаляции 15-20 мин, курс лечения 1-14 дней. Мазь (в 1 г ее содержится 30 тыс ЕД) наносят на кожу 1-2 раза в день.

Амфоглюкамин является водорастворимым препаратом амфотерицина B для приема внутрь.

По фармакодинамике амфоглюкамин аналогичен амфотерицину B.

Лечение начинают с назначения внутрь по 200 тыс ЕД 2 раза в сутки после еды. При хорошей переносимости и отсутствии клинического эффекта можно увеличить дозу до 500 тыс ЕД 2 раза в сутки. При локализованном висцеральном кандидозе курс лечения составляет 10-14 дней. При хроническом распространенном ('гранулематозном') кандидозе и других глубоких микозах лечение может быть продлено до 3-4 нед. Лечение необходимо проводить под контролем содержания остаточного азота и общих анализов мочи. В случаях повышения остаточного азота свыше 40 мг% или появлении в моче белка и патологических элементов (эритроциты, лейкоциты, гиалиновые цилиндры, почечный эпителий) лечение необходимо прекратить.

Микогептин по структуре близок к амфотерицину B.

Антибиотик активен в отношении возбудителей глубоких (системных) микозов и дрожжеподобных грибов. При приеме внутрь частично всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится с мочой, поэтому оказывает лечебное действие при висцеральных микозах. Назначают внутрь по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. Мазь (в 1 г содержится 15 мг микогептина) наносят 1-2 раза в день.

Показания и противопоказания к применению этого препарата, наблюдаемые побочные эффекты, меры предосторожности те же, что у рассмотренных препаратов этой группы.

В группу антифунгальных средств кроме антибиотиков входят синтетические производные паримидина, имидазола и триазола: флюцитозин, миконазол, кетоконазол, флуконазол.

Флюцитозин является фторированным производным пиримидина (5-флюороцитозин), применяемым в химиотерапии опухолей.

Флюцитозин подавляет рост Candida, C. neoformans, Cladosporium spp. К нему развивается устойчивость у Candida u Cryptococcus. Механизм действия антибиотика сводится к проникновению его внутрь грибковой клетки и замещению урацила при синтезе нормальной РНК фторированным производным пиримидина. Флюцитозин быстро и полностью всасывается при приеме внутрь (его биодоступность составляет 80%, у больных с почечной недостаточностью она значительно меньше). Концентрация в крови после приема 1,5 г флюцитозина (45 мкг/мл) достигает максимума через 2 ч у больных криптококковым менингитом с нормальной функцией почек. T1/2 у здоровых людей составляет 3-4 ч и находится в прямой зависимости от функции почек. Для определения T1/2 можно использовать формулу:

T1/2 = 0.55M/C1

где M - масса тела (кг), Cl - клиренс креатинина (мл/мин).

При введении флюцитозина в крови с белком связывается 4% принятой зозы, 75% концентрации в крови можно определить в спинномозговой жидкости. Препарат проникает в перитонеальную и синовиальную жидкость, переднюю камеру глаза, соединительную ткань и бронхиальное дерево.

Флюцитозин назначают внутрь в суточной дозе 2-4 г, в вену и интраперитонеально - от 50 до 150 мг/кг массы тела. При почечной недостаточности дозу уменьшают.

Среди побочных явлений отмечают насморк, поносы, кожные сыпи, тромбоцито- и лейкопению. При применении флюцитозина с амфотерицином B повышается нефротоксичность обоих лекарств. Неомицин, антациды уменьшают абсорбцию флюцитозина в желудочно-кишечном тракте.

Препарат показан при тяжелых системных микозах, минингите и грибковом сепсисе.

Миконазол относится к синтетическим производным имидазола. Механизм его действия сводится к изменению свойств оболочек гриба вследствие изменения метаболизма ДНК и РНК. Активен в отношении Aspergillus, C. neoformans, C. immitis, P. brasiliensis.

Миконазол плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят в вену. Имеется лекарственная форма препарата и для наружного применения. В плазме он находится в связанном с альбумином состоянии (93%). Распределяется преимущественно в соединительной ткани, проникает в синовиальные оболочки. В клетчатку глаза и через гематоэнцефалический барьер проходит плохо. T1/2 составляет около 24 ч. У людей миконазол метаболизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию. Концентрация миконазола в крови поддерживается на терапевтическом уровне 4-6 ч. Его вводят капельно медленно в дозе 200-1200 мг 3 раза в день. Средняя доза составляет 9 мг/кг массы тела в сутки.

Системно миконазол можно использовать лишь при непереносимости амфотерицина B, так как возможны тяжелые псевдоаллергические проявления. Суточная доза для взрослых колеблется от 200 до 3600 мг и у детей от 20 до 40 мг/кг массы тела. Время инфузии должно быть не менее 30 мин. При грибковом менингите взрослым вводят препарат интратекально в дозе 20 мг.

Миконазол показан при системных микозх, вызванных чувствительной к нему грибковой флорой.

Среди побочных эффектов следует отметить тромбофлебиты, насморк, озноб, понос, отсутствие аппетита, при быстром введении в вену могут появиться транзиторная тахикардия и аритмия, повышение агрегации эритроцитов и гиперлипидемия.

Кетоконазол (низорал) также относится к синтетическим производным имидазола.

Его фармакодинамика близка фармакодинамике миконазола. Препарат хорошо абсорбируется при приеме внутрь. После однократного приема 200 мг максимальная концентрация его в крови достигается через 2 ч. Данные о распределении препарата в тканях ограничены, но известно, что он проникает в спинномозговую жидкость, поэтому его используют при лечении грибкового менингита. Антациды и циметидин, обильная еда угнетают всасывание препрата. За 4 сут выводится 70% принятого количества в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов. Биоусвояемость препарата находится в прямой зависимости от принятого количества. T1/2 при дозе 200 мг составляет 2-4 ч, при повышении ее увеличивается. У больных с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью отмечены изменения метаболизма кетоконазола. Гемодиализ не изменяет концентрацию препарата в крови.

При системном введении 200 мг кетоконазола его концентрация в эпидермисе достигает 3 мкг/г, а при дозе 600 мг - 5 мкг/г ткани. При местном применении препарат проникает лишь до среднего слоя кожи, резорбируется около 1% действующего вещества. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища достигаются на 3-4-й день после применения. Поскольку действие кетоконазола развивается медленно, то лечение острых и тяжелых грибковых инфекций нецелесообразно начинать этим препаратом. Его больше используют для хронической терапии. Применяют ежедневно в дозе 200-400 мг/сут.

Клиническая эффективность кетоконазола составляет 52% при гистоплазмозе, 80% - при паракокцидиомикозе, 90% - при кандидозе влагалища, 80% - при дермофитии, онихомикозе пальцев - от 55 до 80%. При кандидозе кожи полное излечение наступает в 25%, частичное - в 52% случаев.

Одним из серьезных побочных эффектов от внутреннего применения кетоконазола является поражение печени. Бессимптомное повышение активности трансаминаз наблюдается в 5-10% случаев. В 1 из 10000 случаев независимо от дозы диагностируется гепатит. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительность применения кетоконазола.

Реже наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, гинекомастия: доза 800 мг/сут приводит к падению уровня тестостерона в плазме крови. При локальном применении производных имидазола побочные эффекты имеют место в 5% случаев (покраснения, крапивница, зуд).

Зависимость между клинической эффективностью и концентрацией кетоконазола в крови до настоящего времени не выявлена. Биотрансформация кетоконазола изменяется при одновременном назначении циметидина, неомицина, антацидов. Предполагается антагонизм между амфотерицином B и кетоконазолом и миконазолом.

Вследствие воздействия на цитохром P-450 кетоконазол тормозит метаболизм варфарина, хлордиазепоксида, метилпреднизолона, циклоспорина с повышением нефротоксичности последнего. Рифампицин и изониазид ускоряют метаболизм кетоконазола, а кетоконазол угнетает резорбцию рифампицина. Поскольку резорбция кетоконазола зависит от pH, то антациды, антихолинолитики и b-блокаторы уменьшают его всасывание в желудке.

Кетоконазол показан при тяжелых системных микозах и грибковом сепсисе. Применяют препарат до 200 мг 1-2 раза в сутки натощак, продолжительность курса лечения при глубоких микозах 1-3 нед. При микозе рта и влагалища назначают 400 мг 1 раз в сутки в течение 5-10 дней. Выпускаются препараты для местного и вагинального использования.

Кетоконазол противопоказан больным с заболеваниями печени, беременным.

К антифунгальным препаратам 3-го поколения, производным триазола, относится флуконазол (дифлюкам). Препарат активен против различных видов грибов, особенно хорошо зарекомендовал себя при системных микозах. Препарат, в отличие от средств 2-го поколения (миконазола и кетоконазола), выпускается в различных лекарственных формах: в виде мазей, таблеток, растворов для парентерального введения. При приеме внутрь биодоступность равна 90% и не зависит от приема пищи. Препарат лишь на 12% связан с белками, хорошо распределяется в органах и тканях - мокроте, моче, слюне, влагалище, ЦСЖ. До 70% препарата проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо накапливается в тканях мозга. T1/2 равен 30 ч, до 80% препарата в неизмененном виде экскретируется почками. В отличие от производных имидазола флуконазол не влияет на обмен эндогенных стероидов (кортизола, тестостерона). Побочные эффекты очень редки. При кандидозе полости рта и глотки применяют по 50 мг препарата в течение 7-10 дней, при кандидозе влагалища - 150 мг однократно. Высокая эффективность флуконазола и низкая частота побочных эффектов по сравнению с амфотерицином B и флуцитозином наблюдается при лечении криптококкового менингита. В последнем случае используют дозы 200-400 мг в сутки в течение 6-8 недель.

Ингибиторы скваленэпоксидазы представлены двумя новыми противогрибковыми средствами: нафтицином (эксодерил) и толнафтатом, которые действуют против дерматофитов. Оба препарата угнетают скваленэпоксидазу грибов и нарушают синтез эргостерола, входящего в состав мембран. Фунгистатическое действие связано с недостатком эргостерола, а фунгицидное - с накоплением сквалена в клетке. Кроме того, в больших концентрациях нафтицин угнетает синтез жирных кислот и фосфолипидов. Препараты этой группы эффективно действуют против дрожжевых грибов и кандид.

Нафтицин и толнафтат применяют только местно. При накожной аппликации всасывается только 3% нафтицина, от 10 до 50% которого выделяется с мочой. Препараты наносят однократно на кожу. По своей эффективности они сравнимы с клотримазолом. При дерматофитии стоп толнафтат приводит к полному излечению в 80%.

Циклопироксоламин (батрафен) является антибиотиком широкого спектра действия. При местном применении резорбируется не более 1,5%, T1/2 равен 1,7 ч. В виде 1% мази его успешно применяют при лечении локального кандидоза (эффективность 90%), а также различных дерматофитий. Циклопироксоламин равномерно проникает через роговой слой и с этой целью применяется при гиперкератических формах кандидозов.

Галопрогин (миканден) действует фунгицидно против дерматофитов и кандид. Умеренно резорбируется через кожу, далее метаболизируется до трихлорфенола. Двукратная аппликация 1% мази в течение 3-4 нед при трихофитии стоп приводит к излечению в 80% случаев. Иногда наблюдаются покраснение и зуд, связанные не только с действием препарата, но и с влиянием микотоксинов.

К утвердившимся средствам для местной терапии относят ундециленовую кислоту и соли цинка, генцианвиолет, препараты йода и тимола, гидроксихолиновые производные, препараты салициловой кислоты или резорцина, эффективность которых при микозах значительно меньше.